Naš raziskovalni program se osredotoča na razumevanje vloge proteaz v normalni fiziologiji in pri boleznih, s posebnim poudarkom na vnetju in raku. Proteaze uravnavajo ključne procese, kot so imunski odziv, celičnega cikel, celična smrt, preoblikovanje tkiv, razgradnja proteinov in organelov ter regulacija presnovnih poti, njihova deregulacija pa je vse pogosteje prepoznana kot značilnost številnih patoloških stanj. Proteaze tako predstavljajo zelo privlačne tarče za inovativne diagnostične in terapevtske pristope v onkologiji.
Rakave celice temeljito preoblikujejo svoj metabolizem, da bi podprle hitro rast, preživetje v neugodnih razmerah in odpornost na zdravljenje. Povečajo privzem glukoze in drugih hranil, pospešijo glikolizo ter njene vmesne produkte preusmerijo v biosintezne poti in poti za uravnavanje redoks ravnovesja, medtem ko velik del nastalega piruvata pretvorijo v laktat tudi v prisotnosti kisika. Z laktatom bogato kislo okolje preoblikuje tumorsko mikrookolje ter vpliva na fibroblaste, endotelijske celice in imunske celice. Prenašalca glukoze GLUT1 in GLUT3 sta v številnih rakih močno povečano izražena, kar rakavim celicam in tumorsko pridruženim makrofagom omogoča, da prekašajo druge celice pri privzemu glukoze; to je povezano z agresivnejšim potekom bolezni, slabšo prognozo in spremenjenim odzivom na zdravljenje.
V tem presnovno specializiranem mikrookolju so proteaze – zlasti lizosomski katepsini, ki jih proizvajajo tumorske celice in tumorsko pridruženi makrofagi – vse bolj prepoznane kot potencialni ključni regulatorji na stičišču metabolizma, invazije in imunske modulacije. Z delovanjem na zunajcelični matriks katepsini spodbujajo invazijo tumorja in metastaziranje ter prispevajo k angiogenezi z vplivom na endotelijske celice in pericite; njihovo povečano izražanje je pri številnih vrstah raka povezano s slabšo prognozo in odpornostjo na terapijo.
Razumevanje medsebojne povezanosti tumorskega mikrookolja, metabolizma raka in proteaz je ključno za pojasnitev, zakaj nekateri tumorji rastejo, invadirajo in se upirajo zdravljenju učinkoviteje kot drugi. Mikrookolje zagotavlja ali omejuje hranila, presnova določa, kako tumorske in imunske celice ta hranila izkoriščajo, proteaze pa preoblikujejo okoliški matriks in signalizacijo na načine, ki lahko bodisi podpirajo bodisi zavirajo protitumorsko imunost. Z razjasnitvijo teh povezav lahko odkrijemo kontekstno specifične ranljivosti; takšen integriran pogled pa odpira pot k natančnejši diagnostiki, boljšim biomarkerjem napredovanja bolezni ter učinkovitejšim, prilagojenim terapijam.
Doktorski študent bo raziskoval, kako spremembe v razpoložljivosti hranil oblikujejo vedenje tumorja in komunikacijo med rakavimi in imunskimi celicami, s posebnim poudarkom na proteazah in tumorskem mikrookolju. Uporabljal bo kombinacijo celičnih modelov, ko-kultur in mišjih tumorskih modelov za analizo, kako presnovni stres vpliva na aktivnost proteaz, fenotipe makrofagov in napredovanje tumorja.